V roce 1941 zahájila firma Boeing práce na novém čtyřmotorovém pístovém vojenském transportním letounu při jehož konstrukci chtěla uplatnit nové technologie a zlepšení použité u bombardéru B-29. Armádní letectvo USAF objednalo stavbu tří prototypů označených XC-97 (tovární značení Model 367). XC-97 přebíral hodně částí z B-29, výjimku tvořil nově konstruovaný přetlakový trup. Zkoušky prototypů byly úspěšné a tak USAF objednalo sérii 50 strojů značených C-97A. Avšak velkosériová výroba typu C-97 se rozjela teprve poté, co si ho USAF, pod označením KC-97, vybralo jako hlavní tankovací letoun. Po 16 vyrobených KC-97E následovalo 159 KC-97F a 592 KC-97G. Velká většina KC-97G byla přestavěna na verzi "L". Verze KC-97L měla pod křídly instalovány pomocné proudové motory. KC-97L vydržely ve službě až do počátku 70tých let a poté bylo ještě několik z nich prodáno do soukromého sektoru jako nákladní. Avšak Boeing již při vývoji XC-97 nezapomínal na poválečnou leteckou dopravu a připravoval také civilní verzi označenou Model 377. Prvním zákazníkem nového typu se stal v roce 1946 Pan American, ale vyžádal si instalaci nových motorů Pratt & Whitney Wasp Major v čemž mu bylo vyhověno. Boeing provedl také několik dalších změn, mezi něž patřil například systém odmrazování náběžné hrany křídla. Hlavní inovací byl však nový trup ve tvaru osmičky. Ve spodní části trupu, kam se cestující mohli dostat točitým schodištěm z hlavní paluby, byl salonek a bar. Prototyp vzlétl 8.7.1947 a následně Pan Am objednal sérii 20 strojů označených Boeing 377 Stratocruiser. Následovaly objednávky od United Airlines, American Overseas Airlines, Northwest Airlines a britské BOAC. Tři kusy objednal také skandinávský SAS, ale nepřevzal je. Tyto letouny nakonec putovaly k BOAC. Stroje Northwestu a United se od ostatních vyrobených B-377 lišili obdélníkovými okénky namísto oválných. První B-377 nasadil na linky Pan Am a to 7.9.1948. O něco později ho následovala BOAC. Stroje Pan Amu a BOAC byli vybaveny speciálními přídavnými nádržemi a vydrželi na tratích až do druhé poloviny 50tých let, kdy byli nahrazeny proudovými Boeingy 707. Letouny bylo možno přestavět do lůžkové konfigurace pro 28 "spáčů". Většina zákazníků však byla nespokojena s motory Wasp Major, které byly poruchové a měly nepříliš ekonomický provoz a tak se počet vyrobených Boeingů 377 se zastavil na čísle 55. V polovině 50tých let zahájily velké společnosti výprodej jejich výprodej a tak se B-377 dostali do služeb menších společností např. 3 kusy u venezuelské RANSA a 10 u americké Transocean. Tito menší dopravci je ve většině používali jako nákladní. V roce 1961 zahájila firma Aero Spacelines konverzi Boeingů 377, tak aby byly schopni přepravy nadměrných nákladů. První konverze spočívala v montáži jiné vrchní části trupu, která byla oproti té původní mnohem objemnější. První prototyp označený B-377PG Pregnant Guppy vzlétl 19.9.1962. Stroje další série byli již vybaveny turbovrtulovými motory Pratt & Whitney T-34P-7WA a značili se Super Guppy. Pregnant i Super Guppy používala NASA pro transport částí raket. Dále Aero Spacelines představila verze Guppy 101 a 201 vybavené turbovrtulovými motory Allison. Čtyři Guppy 201 zakoupila francouzská Aeromaritime a používala pro přepravu částí letadel Airbus až do poloviny 90tých let, kdy byly nahrazeny Airbusy A-300-600ST Beluga.

Nejdelší linkou na které létaly Boeingy 377 byla Honolulu - Tokyo. Ve směru do Honolulu se létalo nonstop za 11 hodin, ve směru do Tokya měl let z důvodu silného protivětru mezipřistání na ostrově Wake a let trval 19 hodin včetně mezipřistání.